圣犹达儿童研究医院的科学家揭示了Fanzor2与细菌祖先的差异如何使其成为未来基因组工程研究的有用工具。

生物医学领域目前正在发生一场革命，其推动力来自原核生物CRISPR-Cas9等基因组工程工具的应用。新的基因组编辑系统不断在不同生物体中被发现，为各种治疗应用增添了潜在的工具箱。

圣犹达儿童研究医院的科学家研究了真核基因组编辑蛋白Fanzors的进化历程。

研究人员利用低温电子显微镜(cryo-EM)深入了解了Fanzor2与其他RNA引导核酸酶的结构差异，为未来的蛋白质工程研究提出了框架。该研究结果发表在《自然结构与分子生物学》上。

CRISPR-Cas9是2020年获得诺贝尔化学奖的基因组编辑方法，它改编自细菌用作防御机制的自然基因组编辑系统。CRISPR-Cas系统可能起源于转座子，即从一个基因组位置移动到另一个基因组位置的DNA元素。

最近，人们发现，细菌中存在一个庞大而古老的转座子相关蛋白家族，称为TnpB，它是多种CRISPR-Cas9和-Cas12亚型的功能性前身，为这两个过程提供了进化桥梁。Fanzor蛋白家族由Fanzor1和Fanzor2组成，是真核生物和真核病毒中发现的TnpB的同源物。

圣犹达结构生物学系的ElizabethKellogg博士研究了Fanzor2的结构，以绘制这些系统的进化过程，为未来基因组工程技术方法提供关键见解。

ApmFz2三元复合物的低温电子显微镜结构。图片来源：《自然结构与分子生物学》(2024年)。DOI：10.1038/s41594-024-01394-4

Fanzor的潜力在于其结构-功能关系

“自从发现TnpB也是RNA引导的核酸酶，就像CRISPR-Cas9一样，我们就对它们的多样性非常感兴趣，”Kellogg解释说。“它们的结构、形状和与之相关的RNA种类繁多。我们现在才刚刚发现TnpB的各种生物学作用。”

TnpBs和Fanzors如此令人兴奋的一个关键因素是它们的相对大小——它们比Cas9和Cas12的亲缘关系小得多。从基因组工程的角度来看，最小化蛋白质的大小可以提供更多的功能。

通过Fanzor2与其天然RNA向导和DNA靶标结合的低温电子显微镜结构，凯洛格拼凑出了RNA向导核酸酶的结构和功能之间的关系。这项研究还揭示了RNA在帮助构建Fanzor2活性位点方面的作用与其他类别不同，这表明RNA和蛋白质在与Cas12CRISPR核酸酶家族不同的进化分支上共同进化。

“这种蛋白质非常小，但其结构表明，它们在与RNA相互作用方面具有更大的可塑性，”凯洛格说。“这暗示我们可以进一步减小其尺寸，但要理解这一点，还有很多工作要做。”

凯洛格希望这一结构将成为开发下一代RNA引导核酸酶新方法的起点。此外，考虑到该家族的多样性，显然知识就是力量。

她强调说：“我们完全不了解这些复合物的结构多样性。我认为这很重要，不仅是为了了解使某些物质成为RNA引导核酸酶的功能限制，还为了了解这些原理并在工程中加以利用。这就是我感兴趣的。”

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