根据教科书，蛋白质的工作原理是折叠成稳定的3D形状，就像乐高积木一样，与其他生物分子精确契合。然而，蛋白质这一“生物学的主力”的形象并不完整。大约一半的蛋白质都带有粘稠的、非结构化的位点，这些位点被称为本质无序区域(IDR)。由于IDR具有更动态、“变形”的几何形状，生物学家普遍认为它们不能像折叠的对应物那样与其他生物分子精确匹配，因此，假设这些线状实体对整体的贡献可能不太大。蛋白质功能。

现在，多机构合作揭示了IDR如何控制细胞生物学的一个关键方面。他们的研究发表在《细胞》杂志上，揭示了IDR具有特定且重要的相互作用，在染色质调节和基因表达(每个活细胞的基本过程)中发挥着核心作用。

研究人员重点研究了人类cBAF复合体的无序区域，cBAF复合体是细胞核中的一组多组分蛋白质，其作用是打开细胞内紧密卷曲的DNA(称为染色质)，使DNA上的基因得以表达并转化为蛋白质。cBAF亚基家族ARID1A和ARID1B的IDR突变在癌症和神经发育障碍中非常常见，它会导致染色质重塑和基因表达紊乱，这表明IDR绝非微不足道的额外因素。

特别是，该研究表明，IDR会形成称为冷凝物的小液滴，从周围的细胞液中分离出来，就像水中的油滴一样。这些冷凝物中发生的特定相互作用使蛋白质和其他生物分子聚集在特定位置以进行细胞活动。虽然科学家们已经证明冷凝物可以执行多种任务，但尚不清楚这些特殊的液滴是否在染色质重塑中发挥作用，也不知道它们的特定氨基酸序列是否具有特定的功能。

来自普林斯顿大学、达纳法伯癌症研究所和圣路易斯华盛顿大学的研究人员联手研究了ARID1A/BIDR中不同突变对cBAF蛋白复合物形成冷凝物和招募基因所需伴侣蛋白的能力的影响表达。

研究中检查的一些突变与癌症或神经发育障碍有关。这些结果提供了关于这些突变如何导致细胞过程出错的见解，并可以为新的治疗策略奠定基础。

该研究的共同主要作者AmyStrom表示：“我们首次证明，本质上无序的区域对于关键染色质重塑复合物cBAF复合物的运行至关重要。”“我们的研究结果应该适用于一般的IDR，并且可能对细胞如何做它们所做的一切产生重大影响。”

Strom与哈佛医学院前博士生AjinkyaPatil共同担任主要作者。Strom是共同高级作者CliffordBrangwynne实验室的博士后研究员，CliffordBrangwynne是普林斯顿大学JuneK.Wu'92工程教授兼Omenn-Darling生物工程研究所所长;和帕蒂尔在共同资深作者CigallKadoch的实验室工作，CigallKadoch是达纳法伯癌症研究所和哈佛医学院的儿科肿瘤学副教授，该实验室长期以来对人类健康和疾病中的染色质重塑感兴趣。

Patil说：“IDR序列中即使是与疾病相关的细微扰动也会改变基因组中这一主要染色质重塑因子的功能，其程度令人惊讶，这促使我们探索具体变化的基础，直至氨基酸语法。”

Brangwynne的实验室多年来一直在研究无序序列及其在形成凝聚物中的作用，他说：“在人类和其他生物体蛋白质的庞大目录中，本质上无序的区域无处不在，它们在生理学和疾病中发挥着核心作用，就像我们所知道的那样。才刚刚开始明白。”

Kadoch说：“我们的发现不仅为cBAF染色质重塑复合物的机制(肿瘤学中的首要目标之一)提供了新的线索，而且还为迄今为止知之甚少的IDR蛋白序列中序列特异性的内在本质提供了新的线索。”“这些发现为冷凝物及其成分的治疗靶向提供了重要的新基础。”

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