抗生素耐药性(AMR)细菌感染已成为威胁全球人类健康的严重问题。抗生素的过度使用促使细菌产生耐药突变，导致几乎所有临床使用的抗生素在不同菌株中产生耐药性。

2024年5月，世界卫生组织(WHO)更新了对人类健康威胁最大的耐药细菌名单，其中铜绿假单胞菌被列为高优先级病原体。铜绿假单胞菌是一种特别危险的细菌，可引起多种感染，包括肺炎、尿路感染和血流感染。

众所周知，这种细菌能够快速产生抗生素耐药性，因此很难治疗，并且对免疫功能低下的患者(如住院患者或患有慢性疾病的患者)构成重大风险。鉴于情况的紧迫性，必须制定新的治疗策略来对抗超级细菌感染。

近日，香港大学化学系孙宏哲教授团队与荷兰格罗宁根大学、南开大学合作，在解决这一难题上取得突破性进展，相关研究成果发表于《自然微生物学》杂志。

研究团队的研究表明，将不同类型的抗生素与铋类药物(如次水杨酸铋，俗称Pepto-Bismol)结合使用，可以破坏细菌铁稳态，有效恢复多种抗生素的杀菌功能。这种联合疗法可以消灭多重耐药菌铜绿假单胞菌。

它们的功效已在细菌感染的细胞和小鼠模型中得到证实，为应对全球抗生素耐药性(AMR)威胁提供了关键策略并提供了潜在的临床应用。

孙宏哲教授表示：“下一次疫情很可能是超级细菌引发的感染，我们必须做好充分准备，拥有强大的武器库来治疗这种致命的感染。”

金属化合物传统上被用作抗菌剂，其多靶点作用模式使其能够干扰病原体中的多种生物途径，从而降低耐药性发生率。近年来，孙教授团队在解决“超级细菌”问题方面开展了大量工作。例如，柠檬酸铋等金属药物可以有效抑制金属-β-内酰胺酶的活性，而金属-β-内酰胺酶是细菌用来破坏常用抗生素的重要酶。

其团队还采用了双重“特洛伊木马”策略，利用金属铁霉素恢复最新抗生素头孢地洛的活性，通过细菌对三价铁(Fe3+)的吸收，头孢地洛“偷偷”进入细菌细胞，增强其杀菌作用，同时，模仿三价铁的铋类药物进入细菌细胞，抑制关键的细菌酶，实现双重作用。

开发新型抗生素既费钱又费时，而细菌的耐药性正在迅速增强，缩短了有效抗生素的使用寿命。因此，将现有药物协同组合正在成为对抗抗生素耐药性菌株的出现和蔓延的有力替代方法。

这项研究表明，铋通过特异性地与铜绿假单胞菌中的铁载体(细菌用来获取铁的分子)和铁吸收调节剂Fur结合来破坏铁稳态。

在细菌细胞内，铋专门针对铁硫簇酶，导致呼吸复合物被抑制。这种破坏会损害电子传递链并消散质子动力。因此，输出泵的活性会受损，导致抗生素在细菌内积累并增强其功效。

同时，此方法亦增强抗生素对生物膜内细菌的杀灭作用，联合治疗在细菌感染细胞模型中亦展现出强效的抗菌效果，团队在临床上超过100株耐药铜绿假单胞菌中验证了此疗法的有效性。

最后，在小鼠肺部感染模型中，该疗法显著减少了肺部细菌定植，提高了小鼠的存活率。这些发现为未来对抗耐药性细菌感染奠定了坚实的基础，并为进一步的临床应用铺平了道路。

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