BeamTherapeutics宣布对其碱基编辑疗法产品线进行重组和重新调整优先顺序，其中包括裁减约100个工作岗位(约占员工总数的20%)，该公司股价下跌。Beam是六家基因组编辑疗法开发商之一，其关键的临床和监管拐点在未来几个月值得关注。

亚历克斯·菲利皮迪斯

明年，一系列临床里程碑和监管决策(公司和投资者喜欢称之为“拐点”)将为迄今为止专注于基因组编辑的新兴生物技术领域设定未来几年的方向。

然而本周，投资者收到提醒，在基因组编辑领域，拐点并不总是会导致股价大幅上涨：BeamTherapeutics(BEAM)股价在早盘交易中下跌12%，从20.80美元跌至52周新低。此前，该公司宣布对其碱基编辑疗法产品线进行重组和重新调整优先顺序，其中包括裁减约100个工作岗位(约占其员工总数的20%)，之后价格降至18.36美元。

Beam表示，将优先开发其离体和体内镰状细胞病项目，包括BEAM-101，该项目应用该公司的工程干细胞抗体配对逃避(ESCAPE)非基因毒性调节策略，以及体内输送至造血干细胞(HSC)。

Beam还表示，它将：

优先开发其体内碱基编辑器BEAM-302，用于治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)。

在美国进行初步临床试验，评估BEAM-301作为糖原贮积病1a(GSD1a)的治疗方法。

为BEAM-201和其他潜在的体外CAR-T项目寻求合作伙伴关系，包括正在进行的研究，以通过多重碱基编辑创建下一代同种异体细胞疗法。对于BEAM-201，Beam计划生成T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)的重点临床数据集。

近期支出重点关注在肝脏中应用Beam体内编辑功能的研究和平台应用，针对罕见遗传和常见疾病，以及血液学和免疫学/肿瘤学领域的精选机会。

暂停其乙型肝炎病毒项目，并“考虑到专业开发和商业能力的要求”寻找合作伙伴。

Beam首席执行官约翰·埃文斯(JohnEvans)表示：“从一开始，Beam的战略就是在不同的项目组合和交付方式中广泛开发碱基编辑技术，并且我们的科学和管道继续全面进步。”“然而，在这个充满挑战的市场环境中，我们需要做出艰难的决定，将我们的资源集中在我们认为具有近期价值创造最大潜力的临床项目和研究领域，同时继续为未来打造一家强大的公司”。

IntelliaTherapeutics(NTLA)股价周三下跌约3%，从29.05美元至27.96美元，周四又下跌3%，至27.10美元，尽管该公司分享了更多积极消息。

当FDA批准Intellia公司NTLA-2001用于治疗转甲状腺素蛋白的研究性新药(IND)申请时，Intellia的NTLA-2001成为第一个基于CRISPR的体内研究基因编辑疗法，进入后期临床开发。ATTR)淀粉样变性伴心肌病。该决定为NTLA-2001的全球III期研究铺平了道路，该研究预计将于2023年底开始。

Intellia总裁兼首席执行官JohnLeonard医学博士在一份声明中表示，该公司将在定于11月9日召开的第三季度财报电话会议上与分析师分享有关这项关键试验的详细信息。

“11月9日第三季度电话会议上的试验设计细节应该会澄清后续步骤并进一步推动股价。我们预计其他编辑公司也会得到(+)[积极]通读，”杰富瑞股票分析师莫里·雷克罗夫特博士周三在一份研究报告中写道。“FDA的门槛一直不明确，NTLA现在为其他人树立了可效仿的先例。”

他说Intellia已向他指出，虽然全球试验启动活动即将开始，但“实际剂量可能会在24年初开始，具体取决于事情进展的速度。”

Raycroft补充说，与ATTR淀粉样变性引起的心肌病治疗的其他非基因组编辑疗法开发商的关键试验相比，他和其他Intellia观察者将寻求有关III期试验的规模和持续时间的更多细节。

辉瑞(PFE)的野生型或遗传性ATTR淀粉样变性治疗药物Vyndaqel®(tafamidismeglumine)和Vyndamax®(tafamidis)于2019年获得FDA批准，从而率先跨越了众所周知的终点线。每种药物都使用不同形式的活性成分他法米迪(分别为微粉化葡甲胺盐和游离酸形式)，并且每种药物服用的剂量也不同。

预计其他公司正在开发的治疗药物很快就会加入辉瑞药物的行列，这些公司包括AnlylamPharmaceuticals(ALNY)、BridgeBioPharma(BBIO)以及IonisPharmaceuticals和阿斯利康(IONS/AZN)的联合体。据《投资者商业日报》报道，WedbushSecurities董事总经理兼专注于生物技术的股票研究主管DavidNierengarten博士指出，这些治疗方法对Intellia的NTLA-2001“构成了巨大的阻力”。

然而，无论Alnylam对Intellia造成什么阻力，都已明显平息。

正如Raycroft评论的那样，10月9日，当FDA拒绝批准Alnylam的基于RNA干扰(RNAi)的疗法的补充NDA时，Alnylam的patisiran治疗ATTR淀粉样变性心肌病的开发遇到了挫折，该疗法已经作为Onpattro®上市，用于治疗遗传性ATTR淀粉样变性多发性神经病在成人中。相反，该机构向Alnylam发送了一封完整回复信，指出该公司III期APOLLO-B试验(NCT03997383)的数据尚未确定patisiran对ATTR淀粉样变性治疗效果的临床意义。Alnylam回应称不再在美国寻求额外的适应症

今年早些时候，BridgeBio和Ionis/AstraZeneca分别宣布了ATTR淀粉样变候选药物acoramidis和eplontersen的第三阶段积极结果。

Intellia是六家基因组编辑疗法开发商之一，其关键的临床和监管拐点在未来几个月值得关注。以下是这些公司的综述、它们的预期事件以及分析该公司的分析师最近的行动：

光束治疗(BEAM)

拐点：BEAM周四重组了业务并重新确定了其管道的优先顺序(见上文)，首先列出了其体外和体内镰状细胞病项目，其中包括BEAM-101——该公司预计在2024年报告来自多个患者的初步数据其I/II期BEACON试验(NCT05456880)评估BEAM-101治疗严重SCD的效果。

8月，BEAM表示预计目前有足够多的同意患者来填补由三名患者组成的哨兵队列，并启动扩展队列。Beam将在年底及以后继续向BEACON试验添加更多患者，直到达到45名接受治疗的患者的总目标。该试验预计主要完成日期为2025年2月1日。

意义：BEAM-101是一种离体疗法，可产生碱基编辑，旨在通过模仿具有遗传性胎儿血红蛋白持久性的个体中观察到的遗传变异来潜在地减轻SCD的影响。

其他催化剂：BEAM还优先考虑在AATD中开发BEAM-302，并在8月份表示预计将在2024年第一季度提交监管文件以开始临床试验。预计GSD1a中的BEAM-301将于2024年上半年提交类似的申请，BEAM周四表示，初步临床试验仍在计划中。

BEAM-301是一种肝脏靶向脂质纳米粒子(LNP)碱基编辑试剂制剂，旨在纠正R83C突变(导致GSD1a的最常见突变)。BEAM-302是一种肝脏靶向LNP碱基编辑试剂制剂，旨在纠正PiZ等位基因，这是与严重AATD相关的最常见基因变异。

然而，BEAM正在寻找BEAM-201的合作伙伴，在一项评估CD7+复发/难治性T-ALL/T-LL(T细胞)的I/II期试验(NCT05885464)中，对第一位患者使用了BEAM-201。淋巴母细胞白血病)八月。该试验预计主要完成日期为2031年12月。据Beam称，BEAM-201是第一个处于临床阶段开发的四重编辑同种异体CAR-T细胞疗法候选药物，也是第一个使用碱基编辑候选药物的治疗方法。美国

分析师行动：CantorFitzgerald的RickBienkowski周二将公司Beam股票12个月目标价从56美元下调至32美元43%，但维持“增持”评级。

驯鹿生物科学公司(CRBU)

拐点：CRBU预计在2024年中期开始I期AMpLify试验的患者入组。AMpLify旨在评估剂量水平1(25×106CAR-T细胞)单次施用CB-012对复发或难治性急性髓系白血病(r/rAML)的安全性和耐受性。该公司周三表示，FDA已批准Caribou的IND进行试验。

Caribou表示，它正在开始AMpLify的A部分，这是一种3+3剂量递增设计，将评估CB-012在递增剂量水平下的安全性和耐受性，以确定最大耐受剂量和/或扩展的推荐剂量。B部分，即剂量扩展部分，其主要目标是确定单剂量CB-012后的抗肿瘤反应，通过总体反应率(ORR)进行评估。AMpLify将包括对标准治疗后没有反应或复发的患者，并将排除先前接受过三种以上治疗的患者以及患有增殖性疾病的患者。

意义：根据CRBU的说法，CB-012是第一个同种异体CAR-T细胞疗法，通过PD-1敲除来破坏检查点，并通过B2M敲除和B2M-HLA-E融合转基因插入来实现免疫隐藏。

分析师行动：自7月26日以来，HCWainwright的RobertBurns将公司目标股价从25美元下调8%，从25美元下调至23美元，但维持“买入”评级。

CRISPRTherapeutics(CRSP)和VertexPharmaceuticals(VRTX)

拐点：FDA的细胞、组织和基因治疗咨询委员会将于10月31日召开会议，建议该机构应如何对exagamglogeneautotemcel(exa-cel)采取行动，exa-cel是该公司针对严重镰状细胞病的自体、离体CRISPR/Cas9基因编辑药物细胞疾病(SCD)和输血依赖性β地中海贫血。

通常听取其“adcomms”建议的FDA已将其处方药用户收费法案(PDUFA)目标行动日期定为12月8日，该日期是对公司在SCD中exa-cel的生物制剂许可申请(BLA)的行动日期。对于β地中海贫血，该机构已将PDUFA日期定为2024年3月30日。

意义：如果获得批准，exa-cel将成为第一个获得FDA批准的CRISPR-Cas9基因编辑疗法。

其他催化剂：心血管候选药物CTX310，采用ANGPTL3基因体内编辑，预计年底进入临床;动脉粥样硬化性心血管疾病候选药物CTX320预计将于2024年上半年开始临床试验。

分析师行动：CantorFitzgerald的EricSc​​hmidt周二将CRSP股票评级从“增持”下调至“中性”。然而，瑞穗银行的SalimSyed在9月27日首次对CRSP进行了报道，给予“买入”评级。

埃迪塔斯医学(编辑)

拐点：Editas的EDIT-301是一种离体自体CRISPR基因编辑的基因编辑CD34+造血干细胞和祖细胞疗法候选药物，周一获得FDA的再生医学高级疗法(RMAT)称号。该公司在8月份表示，EDIT-301有望在I/II期RUBY试验(NCT04853576)中对20名镰状细胞病(SCD)患者进行给药，并在今年年底前提供该研究的临床更新。

6月，Editas在德国法兰克福举行的欧洲血液学协会(EHA)混合大会上的口头报告以及公司主办的网络研讨会上展示了RUBY试验的积极的初步临床安全性和有效性数据。

意义：在EDIT-301中，患者来源的CD34+造血干细胞和祖细胞通过高度特异性和高效的专有技术在伽马球蛋白基因(HBG1和HBG2)启动子处进行编辑，自然发生的胎儿血红蛋白(HbF)诱导突变位于该启动子处。工程化AsCas12a核酸酶。源自EDIT-301CD34+细胞的红细胞显示胎儿血红蛋白产量持续增加，据Editas称，这可以为患有严重SCD和TDT的患者提供一次性、持久的治疗益处。

科学家们表示，RUBY试验标志着新型CRISPR基因编辑技术CRISPR/CA12首次用于人类临床研究，以改变缺陷基因。

其他催化剂：SCD是Editas开发EDIT-301的两个适应症之一;另一种是输血依赖性β地中海贫血(TDT)，Editas还计划在年底前对I/II期EDITHAL试验(NCT05444894)进行临床更新。6月份，Editas在公司主办的网络研讨会上展示了第一位EDITHAL患者的积极的初步临床安全性和有效性数据。

分析师行动：摩根大通的BrianCheng周三将其公司对EDIT股票的评级从“减持”上调至“中性”，并宣布每股8美元的目标价。然而，CantorFitsgerald的EricSc​​hmidt周二将EDIT评级从“增持”下调至“中性”。上个月，Stifel的DaeGonHa将股票从“持有”升级为“买入”，并将公司目标价几乎翻了一番，从9美元升至17美元。

Intellia治疗公司(NTLA)

拐点：Intellia周三表示，其与RegeneronPharmaceuticals(REGN)共同开发的NTLA-2001已获得FDA批准其IND申请，该申请用于评估基于体内CRISPR的疗法作为转甲状腺素蛋白(ATTR)淀粉样变性治疗的临床试验心肌病。该决定为NTLA-2001的全球III期研究铺平了道路，该研究预计将于今年年底开始。Intellia总裁兼首席执行官JohnLeonard医学博士在一份声明中表示，该公司将在定于11月9日召开的第三季度财报电话会议上与分析师分享有关这项关键试验的详细信息。

意义：NTLA-2001是首个基于CRISPR的体内研究基因编辑疗法，经FDA批准进入后期临床开发。据Intellia称，如果获得该机构的批准，它可能成为ATTR淀粉样变性的第一个单剂量治疗方法。

其他催化剂：NTLA-2002是一种基于CRISPR的体内遗传性血管水肿治疗候选药物，本月早些时候获得了欧洲药品管理局(EMA)的优先药物(PRIME)称号。Intellia在发布积极的I期数据(包括6月宣布的扩展数据)后，8月表示，NTLA-2002最早将于2024年第3季度启动全球关键的III期试验，“视监管反馈情况而定”。据Intellia称，NTLA-2002是第一个正在临床试验中探索的单剂量研究治疗药物，其具有持续降低激肽释放酶活性并预防HAE患者发作的潜力。

分析师行动：自9月13日以来，CantorFitzgerald的RickBienkowski维持该公司的“增持”评级和每股65美元的目标股价。

优质医学(PRME)

拐点：PRME联合创始人、主要编辑和碱基编辑先驱DavidR.Liu在本月早些时候的投资者会议上表示，PRME预计将于2024年向FDA提交其第一个临床候选药物的IND。

虽然该公司尚未确定该候选药物，但其管道显示其18个项目中只有一个已达到IND启用研究阶段——一种针对慢性肉芽肿病(CGD)的血液靶向候选药物，旨在离体给药。PrimeMedicine上个月在向投资者进行的公司介绍中表示，预计将于2025年提交更多IND申请。

意义：如果Prime的IND获得FDA批准，它可能成为第一个将碱基编辑疗法引入临床的药物开发商。相比之下，刘实验室于2016年首次披露的碱基编辑技术正在六项正在进行的临床试验中进行研究。

其他催化剂：Prime管道中的其他三个项目正处于先导化合物优化阶段——一种针对肝组织并使用脂质纳米颗粒(LNP)输送的威尔逊氏病候选药物;一种针对眼组织并使用腺相关病毒(AAV)载体递送的视网膜色素变性/视紫红质候选药物;弗里德赖希共济失调的神经肌肉组织靶向候选药物也通过AAV输送。PrimeMedicine的其余项目正处于临床前发现阶段。

分析师行动：BMOCapital的KostasBiliouris于10月9日开始对PRME进行评级，给予“跑赢大盘”评级，目标价为每股19美元。一个月前的9月6日，JonesTrading的JustinWalsh首次给予“买入”评级，目标价为每股20美元。

神韵疗法(VERV)

拐点：VERV计划于11月12日举行投资者活动，同时介绍其正在进行的Ib期heart-1试验(NCT05398029)的中期数据，该试验评估VERVE-101对高风险杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)患者的疗效。这些数据将在11月11日至13日在费城举行的美国心脏协会(AHA)2023年科学会议上的最新科学报告中公布。Verve上个月表示，预计将报告四个单剂量递增组患者的初始安全性和药效学数据，以及血液PCSK9和血液LDL-C水平。

在Verve研究人员1月份发表的一项研究中，VERV-101在非人类灵长类动物中表现出良好的耐受性，导致血液PCSK9蛋白降低83%，低密度脂蛋白胆固醇降低69%，且给药后效果可持续长达476天。研究人员表示，这些结果支持在HeFH和动脉粥样硬化性心血管疾病患者中启动首次人体临床试验。

意义：VERV-101是第一个进入临床的体内碱基编辑疗法，去年第一位患者在试验中接受给药。如果获得FDA和其他监管机构的批准，VERV-101将成为第一个进入市场的体内碱基编辑疗法。

其他催化剂：VERVE-102是一种体内碱基编辑候选药物，旨在以与VERVE-101类似的方式灭活PCSK9基因，预计将于2024年上半年在HeFH患者中开始Ib期试验。临床前开发2022年初开始，对小鼠和非人类灵长类动物的研究证明了有效的体内肝脏基因编辑和显着的PCSK9蛋白减少。VERVE-102使用Verve专有的GalNAc-LNP输送技术

VERVE-201是一种体内碱基编辑疗法，也旨在治疗纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)，预计将于2024年下半年开始Ib期试验。VERVE-201设计为一次性静脉输注。使肝细胞中的ANGPTL3基因失活，关闭肝脏产生血液ANGPTL3，从而持久降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和富含甘油三酯的脂蛋白(TRL)。

分析师行动：自9月13日以来，没有任何变化，当时CantorFitzgerald的RickBienkowski最后一次重申其公司的“中性”评级，并维持每股22美元的目标价，就像他在8月29日所做的那样。最后一次变动发生在8月15日，当时古根海姆的SeamusFernandez下调了评级他将公司目标价下调约2%，从56美元下调至55美元，但维持“买入”评级。

领先者和落后者

Aldeyra(ALDX)股价周一暴跌66%，从5.43美元跌至1.83美元，此前该公司披露，根据FDA的后期审查会议纪要，该公司“需要进行一项额外的临床试验，以满足瑞普沙拉普的疗效要求”。作为干眼病体征和症状的治疗。Aldeyra引用了会议纪要中的话：“看来你没有数据支持眼部症状的临床相关性来支持你的干眼症状。”因此，Aldeyra承认，“FDA可能无法在处方药使用者付费法案(PDUFA)目标行动日期2023年11月23日或之后批准瑞普沙普的NDA[新药申请]，它可能会发出完整的回应信。”

AssemblyBiosciences(ASMB)宣布与吉利德科学公司(GILD)建立为期12年的合作伙伴关系，以推进新型抗病毒疗法的研发，最初重点关注疱疹、乙型肝炎和丁型肝炎，该公司股价飙升71%，从73美分升至1.25美元病毒。吉利德同意向AssemblyBio支付1亿美元初始资金，其中包括8480万美元预付款和1520万美元股权投资。吉利德还同意在实现临床概念验证后为每个项目支付至少4500万美元，以选择对AssemblyBio当前和未来的每个项目享有专有权。如果吉利德选择加入任何项目，它将向AssemblyBio支付每个项目高达3.3亿美元的费用，以实现监管和商业里程碑，以及特许权使用费。AssemblyBio还有资格获得三笔单独的7500万美元合作延期付款，以资助未来的研发。吉利德股价上涨2%，从79.20美元上涨至80.48美元。

EveloBiosciences(EVLO)股价周二暴跌59%，从2.91美元跌至1.20美元，此前该公司承认，在其中度银屑病候选药物EDP2939在第二阶段EDP2939-101试验失败后，已开始探索战略替代方案。EDP​​2939错过了该研究的主要终点，即16周后，EDP2939与安慰剂相比，银屑病面积和严重程度指数(PASI)评分(PASI-50)较基线改善50%的患者比例存在统计学显着差异的日常治疗。Evelo补充说，EDP2939从第16周时劣于安慰剂(19.6%比25%)变为在第20周随访时优于安慰剂(33.9%比26.9%)。

Nkarta(NKTX)股价周二上涨了一倍多，从1.48美元飙升至3.14美元，涨幅达112%，此前该公司表示FDA已批准其评估NKX019的IND申请，NKX019是其针对狼疮性肾炎(LN)的同种异体CD19定向CARNK细胞疗法。该公司计划启动一项多中心、开放标签、剂量递增临床试验，旨在评估NKX019在难治性LN患者中的安全性和临床活性。该研究计划招募最多12名患者，预计将在2024年上半年招募第一名患者。Nkarta还披露了削减18个工作岗位(约占其劳动力的10%)的计划，其中包括旨在延长其劳动力的成本控制措施。预计到2026年，现金跑道将延长一年。

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