人类通常通过饮食摄入大部分所需脂肪酸。尽管如此，脂肪酸生物合成仍然是重要的代谢途径。对于酵母和细菌来说，甚至是不可缺少的。

不同酶的大型多聚复合物催化酵母和高等生物中的脂肪酸生物合成，而细菌对应物则由单个蛋白质代表。尽管不同生物体中脂肪酸生物合成机制的结构有很大差异，但催化反应和各个酶模块彼此相似。

详细了解脂肪酸工厂的结构和化学

由结构动力学系主任HolgerStark和结构生物化学与机制研究组组长AshwinChari领导的马克斯·普朗克团队现已首次解析了酵母FAS的三维结构。前所未有的分辨率：1.9埃，比毫米小1900万倍。

“在结构生物学中，超越两埃屏障对于理解细胞化学至关重要，”马克斯·普朗克主任解释道。“我们揭示了FAS的最内部部分，并且可以观察酶促反应以及蛋白质如何与小分子相互作用的化学细节。”

生物化学和高分辨率冷冻电子显微镜的结合对哥廷根科学家的成功起到了重要作用。在他们的实验中，他们使用了世界上分辨率最高的电子显微镜，该显微镜能够解析蛋白质中的单个原子。

然而，仅以高精度可视化FAS并不足以理解其功能。与人类对应物类似，真菌FAS通过以循环、重复的方式使用特定的化学前体，在七个单独的反应步骤中合成脂肪酸。每个单独的化学步骤均由FAS内的单独酶模块执行。

因此，生长的脂肪酸链必须以有效且有序的顺序从一个酶模块转运到另一个酶模块。分子穿梭机——所谓的酰基载体蛋白(ACP)——执行这一重要任务并协调脂肪酸生物合成所需的化学反应。

观察分子穿梭的运动

Stark和Chari的团队还能够拍摄FAS的运行情况并重建完整的脂肪酸生物合成循环。为此，研究人员使用了多种方法来跟踪ACP穿过FAS迷宫。最初，他们在试管中启动脂肪酸生物合成，并通过在不同时间段后快速冷冻FAS分子来抑制其活性。这允许将FAS抑制在脂肪酸生物合成的不同状态。

然后冷冻电子显微镜在FAS循环中拍摄快照。“找到精确的底物组合和数量以在生产周期的关键点阻止FAS是一项重大的技术挑战，”研究小组负责人Chari说。“只有所有相关转变都通过模型可视化并准确描述，我们才能重建整个脂肪酸生物合成循环。”

下一步是计算机辅助解释三维FAS结构。

目前发表在《细胞》杂志上的论文的第一作者卡什什·辛格(KashishSingh)解释了这个复杂的过程，“我们开发了图像处理程序，将FAS分解为单独的功能区室。然后，我们以图像序列代表的方式对结构进行排序。“脂肪酸生物合成周期。借助这些快照，我们终于能够追踪小ACP分子在脂肪酸生产过程中如何与FAS和其他分子的某些位点相互作用。”

医学和生物技术的潜力

德国莱布尼茨研究所微生物和细胞培养物保藏有限公司系主任MeinaNeumann-Schaal报告说，该分子也具有医学相关性，“酵母FAS的ACP包含人类对应物所缺乏的结构区域。”

这使得该分子成为抑制也利用类酵母FAS的病原生物的有希望的起点。其中包括致病性酵母菌，例如感染粘膜的白色念珠菌，以及结核病的传染源分枝杆菌。由于多重耐药结核病仍然对成功治疗构成挑战，因此迫切需要新的抑制剂。

该研究的另一项发现可能会被用于生物技术的进步。Chari和Stark的团队提供了证据，证明可以将额外的酶模块纳入FAS中以改变其活性。“在正常活动下，FAS提供短链和长链脂肪酸的混合物。未来，定制的FAS可用于生产所需链长的脂肪酸，”Chari说。

化学工业需要这些来生产化妆品、肥皂和调味品等。值得注意的是，这些也是药品和生物燃料的基础材料。哥廷根的研究团队还看到了通过使用专门改良的FAS生物合成工厂可持续生产脂肪酸的机会，而不是像目前那样从原油或棕榈油中提取脂肪酸。

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