在秀丽隐杆线虫中，蛋白质SID1通过促进外源双链RNA转运至细胞质，在系统性RNA干扰过程中发挥着至关重要的作用。此前，张晨宇团队已经证明，饮食来源中发现的完整植物miRNA可以通过哺乳动物消化系统吸收，并介导跨界基因调控。

哺乳动物SID-1跨膜家族蛋白，即SIDT1和SIDT2，由于它们在促进调节性外源小RNA(例如小干扰RNA(siRNA)和植物源性microRNA(miRNA))的摄取中的作用而引起了相当大的关注。值得注意的是，使用SIDT1缺陷(Sidt1−/−)小鼠模型的研究表明，在胃凹细胞中，SIDT1促进细胞摄取饮食miRNA。

尽管越来越多的证据表明SID-1跨膜家族蛋白参与介导核酸摄取，但关于这些蛋白质如何摄取外源小RNA的精确结构和分子机制仍然存在疑问，特别是在低pH条件下。

在本研究中，研究人员确定了人类SIDT1和SIDT2的冷冻电镜结构，揭示了它们作为具有显着结构一致性的二聚体的整体结构。细胞外结构域(ECD)和跨膜结构域(TMD)都有助于二聚体的形成。

值得注意的是，该研究强调了SIDT1和SIDT2以二聚体或更高阶寡聚体状态存在，而TMD在维持这些二聚体组装原位方面发挥着关键作用。此外，SIDT1和SIDT2的ECD可以以pH依赖性方式有效地结合小RNA。在酸性条件下，ECD表现出与小RNA的结合亲和力增加，从而引发ECD的高阶寡聚化。

这项研究的意义在于揭示了SIDT1和SIDT2摄取RNA的分子基础。了解SIDT1和SIDT2的pH依赖性RNA结合和寡聚化可以深入了解它们的功能调节，特别是在它们主要定位的酸性微环境中。

这项工作很重要，原因如下：

这项研究全面表征了人类SIDT1和SIDT2的结构特征，它们在体外以二聚体形式存在，并在自然环境中形成二聚体或更高阶的寡聚体。

SIDT1和SIDT2的ECD在酸性条件下可以有效地与小RNA结合，表明RNA结合和摄取的pH依赖性机制。这一发现推翻了之前的说法，即SIDT1ECD和SIDT2ECD只能结合更长的双链RNA(>100bp)。

这项研究强调了RNA在酸性条件下触发ECD寡聚化的作用，揭示了寡聚化在RNA摄取过程中的潜在重要性。

这项研究引入了一个模型，其中核酸诱导的寡聚化可能在低pH条件下形成涉及其他伙伴的RNA运输超级复合物。

“SID-1跨膜家族蛋白首先被鉴定为核酸转运蛋白。然而，ECD区域似乎充当新型核酸结合蛋白，提出了这些蛋白充当膜结合RNA结合蛋白的假设，”Chen-Yu张说。

“我们的研究强调了RNA在酸性条件下触发ECD寡聚化的作用。此外，我们提出TMD中的磷脂酶活性可能会影响细胞膜系统的流动性，揭示寡聚化在RNA过程中的潜在重要性。吸收，”季晓云补充道。

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