使用改良嵌合抗原受体(CAR)T细胞的免疫疗法提高了复发性白血病儿科患者的生存率。然而，这些疗法在治疗实体瘤方面效果不佳，并且可能具有显着的毒性。现在，圣裘德儿童研究医院的研究人员证明，向CART细胞添加模块化嵌合细胞因子受体可提高其在多种实体瘤模型中的疗效。

该研究发表在《自然生物医学工程》上，题为“基于亮氨酸拉链的细胞因子受体：增强CART细胞抗肿瘤活性的模块化平台”。

研究人员写道：“实体瘤中细胞因子的可用性有限，阻碍了CART细胞抗肿瘤活性的维持。”“CART细胞中的细胞因子受体信号通路可以通过转基因表达或在肿瘤中注射细胞因子来激活，或者通过工程设计激活同源细胞因子受体。然而，这些策略受到旁观者细胞激活、细胞因子生物分布欠佳以及同源受体下调所产生的毒性的限制。在这里，我们表明，用两个亮氨酸拉链基序替换T细胞中异二聚体细胞因子受体的胞外结构域可提供最佳的Janus激酶/信号转导器和转录信号传导激活剂。”

“我们设计了模块化嵌合细胞因子受体，并证明它们可以改善CART细胞，”第一作者、前圣裘德骨髓移植和细胞治疗系的MatthewBell博士解释道。“从我们的模型来看，这项技术有潜力广泛改善实体瘤和脑肿瘤的CART细胞疗法。”

实体瘤会产生抗免疫信号，关闭CART细胞，从而降低治疗效果。为了克服这个问题，研究人员将CART细胞与注射细胞因子结合起来，这可能会导致严重的意外毒性。St.Jude系统允许科学家将细胞因子的促免疫信号仅传递至CART细胞，从而消除全身毒性。

“我们的系统将细胞因子信号的影响仅限于工程细胞，”贝尔说。“反过来，这减少了细胞因子相关毒性的机会，并提供了一个信号，表明这些CART细胞需要在抑制性肿瘤微环境中有效发挥作用。”

“我们的模块化受体系统是一种改善当前实体瘤CART细胞疗法的方法，在早期临床试验中，该疗法的效果并不如预期，”该研究的通讯作者、圣裘德科医学博士StephenGottschalk说道。骨髓移植和细胞治疗。“我们的初步结果显示，多个模型系统中肿瘤控制的改善是有希望的。”

St.Jude小组用亮氨酸拉链取代了不同细胞因子受体的胞外结构域，以创建组成型活性受体。与传统CART细胞相比，表达任何这些嵌合细胞因子受体的CART细胞在细胞系和小鼠模型中对多种类型的癌症都具有优异的抗肿瘤活性。虽然嵌合细胞因子受体向CART细胞发出持续的“开启”信号，但它们不会诱导非特异性CART细胞增殖。

Gottschalk解释说：“我们很高兴地惊讶于这些受体只开启了一点点细胞因子途径。”“在没有肿瘤细胞的情况下，受体在不扩增的情况下提高了CART细胞的存活率。为了优化设计并表征我们的嵌合细胞因子受体，我们与St.Jude的几位研究人员密切合作，包括GiedreKrenciute、JiyangYu、JunminPeng、hongboChi和MadanBabu。”

Bell总结道：“最终，我们找到了一种增强CART细胞抗肿瘤活性的方法，这可能比注射细胞因子更有效、更安全。”

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