西奈山伊坎医学院的研究人员发现了一种过敏途径，当该途径被阻断时，可在非小细胞肺癌(NSCLC)小鼠模型中释放抗肿瘤免疫力。该团队报告了一项早期临床试验的数据，该试验评估了使用阻断白细胞介素4受体(IL-4Rα)的抗过敏药物与PD-1/PD-L1免疫检查点阻断联合治疗的治疗方法，该药物对6名非过敏患者进行了治疗。单独使用免疫疗法治疗时进展的小细胞肺癌(NSCLC)。检查点封锁是一种癌症免疫疗法，可以释放T细胞的抗癌活性。

试验结果证实，免疫疗法与IL-4Rα阻断抗体dupilumab相结合可增强患者的免疫系统，六名患者中的一人在治疗两个月后表现出肿瘤显着减少和接近完全的临床反应。报道的研究由西奈山伊坎医学院免疫学和免疫治疗系主任、Marc和JenniferLipschultz精密免疫学研究所所长、医学博士、哲学博士MiriamMerad领导。

Merad及其同事在《自然》杂志上发表了一篇题为“骨髓中的IL-4信号轴驱动促肿瘤性骨髓细胞生成”的论文，描述了他们的研究和试验结果。”

Merad说：“使用检查点封锁的免疫疗法彻底改变了非小细胞肺癌(最常见的肺癌形式)的治疗方法，但目前只有约三分之一的患者仅对其有反应，而且对大多数患者来说，这种益处是暂时的。”。

作者写道，全球每年有超过160万人死于非小细胞肺癌。“癌症进展的一个关键驱动因素被认为是肿瘤微环境(TME)，在非小细胞肺癌中，肿瘤微环境以巨噬细胞为主，巨噬细胞通过多种机制支持肿瘤生长。”研究小组继续说，虽然已知骨髓细胞可以抑制抗肿瘤免疫，但免疫抑制骨髓细胞状态的分子驱动因素尚不清楚。

Merad补充道：“我们的TARGET项目的一大重点是利用单细胞技术和人工智能来识别分子免疫程序，从而抑制肿瘤对检查点封锁的免疫反应。”该团队此前利用单细胞RNA测序(scRNA-seq)绘制了人类和小鼠NSCLC肿瘤的免疫图谱，并发现这两个物种之间存在高度相似性。有趣的是，他们发现阻断IL-4可以显着降低小鼠肺癌模型中的肺肿瘤负荷。使用一组条件敲除小鼠进行的进一步测试发现，仅删除骨髓中早期骨髓祖细胞中的IL-4受体IL-4Rα即可减轻肿瘤负荷，而删除下游成熟骨髓细胞中的IL-4Rα则没有效果。

随后发现IL-4可以转录编程免疫抑制肿瘤促进骨髓细胞的发育。该团队总结了集体数据，“定义了一个模型，其中骨髓2型粒细胞感知NSCLC肿瘤产生的远端信号，随后通过产生IL-4来指导免疫抑制性骨髓细胞的发育。”

第一研究作者NelsonLaMarche博士进一步解释说：“利用单细胞技术，我们发现浸润肺癌以及我们研究的其他癌症的免疫细胞表现出‘2型’免疫反应的特征，这通常与患有湿疹和哮喘等过敏性疾病。”拉马什是梅拉德实验室的博士后研究员。

研究小组证明，在小鼠模型中，抗IL4治疗增强了抗PD-L1免疫疗法的反应，表明这两种治疗具有协同作用“这些结果促使我们探索是否可以重新利用通常用于过敏性疾病的药物“拯救”或增强肿瘤对检查点封锁的反应，”西奈山蒂施癌症中心早期试验单位主任、该研究的共同高级作者ThomasMarron博士进一步评论道。

“根据这些临床前数据，我们设计并启动了一项Ib期试验，其中在PD-1/PD-L1阻断治疗中进展的复发/难治性NSCLC患者继续接受PD-1/PD-L1阻断抗体治疗，同时添加用dupilumab阻断IL-4Rα……试图诱导或挽救抗肿瘤免疫反应，”作者报告道。Dupilumab是一种针对IL-4Rα的全人源化单克隆抗体，经FDA批准用于多种过敏适应症。然而，正如该团队继续指出的那样，“dupilumab的用途尚未专门针对癌症进行探索。”

在描述后续试验的结果时，Marron说：“令人惊讶的是，我们发现IL-4阻断增强了小鼠和六名患有难治性疾病的肺癌患者的肺癌对检查点阻断的反应。事实上，一名尽管检查站封锁但肺癌仍在生长的患者在仅接受三剂抗过敏药物后几乎所有癌症都消失了，并且在17个多月后的今天，他的癌症仍然得到控制。”

正如作者在论文中所写，“......我们发现dupilumab共同给药会导致促炎细胞因子快速(第4天)上调，这些细胞因子已知可促进抗肿瘤免疫反应......此外，dupilumab还诱导循环效应CD8T细胞的扩增和产生抗体的浆细胞，这两者对于PD-1/PD-L1阻断反应至关重要。”

研究人员对初步​​研究结果感到鼓舞，但强调需要进行更大规模的临床试验来验证该药物治疗非小细胞肺癌的功效。除了当前《自然》论文中报道的早期试验结果之外，研究人员现在还扩大了临床试验，将dupilumab添加到更多肺癌患者的检查点封锁中。马龙博士最近还获得了癌症研究所的资助，用于研究其对早期肺癌的影响。通过这些试验，研究人员正在寻找可以预测哪些癌症患者可能从dupilumab治疗中受益、哪些可能不会的生物标志物。

尽管承认需要进一步的试验和调查，作者仍然得出结论：“我们的研究定义了IL-4在控制癌症免疫抑制性骨髓生成中的核心作用，确定了一种用于人类免疫检查点阻断的新型联合疗法，并强调癌症是一种需要超出原发部位的治疗策略的全身性疾病。”

版权说明：本站所有作品图文均由用户自行上传分享，仅供网友学习交流。若您的权利被侵害，请联系我们

标签：