DNA复制使生命王国中的遗传得以实现。复制按照定义的时间顺序(称为复制计时(RT)程序)进行，从而将基因组组织成早期或晚期复制区域。RT具有细胞类型特异性，与基因组1,2的三维核组织紧密相连，被认为是表观遗传指纹3。尽管RT对于维持表观基因组很重要4，但哺乳动物体内RT的发育调节尚未被探索。在这里，我们使用单细胞Repli-seq5生成了小鼠胚胎从受精卵到囊胚阶段的全基因组RT图谱。我们的数据显示，RT最初没有明确定义，但从4细胞阶段开始逐渐定义，与A和B室的强化相一致。我们证明转录有助于RT程序的精确性，并且A区室和B区室之间的RT差异取决于合子基因组激活时的RNA聚合酶II。我们的数据表明，核组织的建立先于获得定义的RT特征，并启动基因组划分为早期和晚期复制域。我们的工作揭示了哺乳动物发育初期表观基因组的建立，并揭示了基因组组织的组织原则。

复制计时(RT)是一个基本的表观遗传特征6，但在哺乳动物发育过程中如何以及何时建立RT尚不清楚。在S期，基因组必须复制一次且仅复制一次。复制通过协调程序进行，其中复制起点按时间定义的顺序激发，产生每种细胞类型的复制模式特征7,8。早期和晚期复制结构域分别与可接近的、活跃转录的常染色质和沉默的异染色质相关9。RT与其他表观遗传特征相互关联，尽管它们的时间和功能依赖性尚未完全确定。例如，RT与三维基因组组织紧密相关，其中层相关结构域(LAD)和B型区室通常对应于晚期复制结构域。尽管哺乳动物细胞不具有明确指定复制起点的严格定义的基因序列，但复制在起始区域内开始，起始区域是约40kb的区域，包含一个或多个随机起点激发位点10、11。一般来说，高效率的起始区往往在S期复制较早，而低效率的起始区则在S期复制较晚。因此，RT主要由引发区内的引发概率驱动。如何在发育开始时指定起始区，以及早期胚胎细胞是否与分化细胞具有相似的RT程序结构和特征，仍有待确定。

哺乳动物的发育始于受精，随后是染色质重塑的强烈时期12。主要表观基因组特征在该发育时间窗口中首次被定义：LAD在小鼠受精卵中从头建立，A和B区室虽然在受精卵中可检测到，但随着向囊胚的发育进展，逐渐变得更加明确13。拓扑关联结构域(TAD)在8细胞阶段之前几乎检测不到，仅在卵裂后期出现14,15,16。在小鼠中，合子基因组激活(ZGA)发生在这段时间内，其中次要的ZGA发生在受精卵中，而主要的ZGA波发生在晚期2细胞阶段胚胎17。然而，RT程序何时首次出现尚不清楚。在果蝇中，显微镜研究表明晚期复制的开始出现在ZGA18之后，但我们对这一过程的理解以及RT在哺乳动物中首次建立的方式和时间尚不清楚。

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