病毒很难对付。它们进化迅速，并定期产生新的蛋白质来帮助它们感染宿主。这些快速的变化意味着研究人员仍在试图了解大量病毒蛋白质以及它们究竟如何增强病毒的感染能力——这些知识对于开发新的或更好的抗病毒疗法至关重要。

现在，由詹妮弗·杜德娜博士领导的格拉德斯通研究所和创新基因组学研究所的科学家团队已经利用计算工具来预测近70,000种病毒蛋白的三维形状。

研究人员将3D形状与已知功能的蛋白质结构进行了匹配。由于蛋白质的结构直接影响其生物功能，他们的研究为了解这些鲜为人知的蛋白质究竟有何功能提供了新的见解。

研究人员在《自然》杂志上发表的其他研究成果中，发现了病毒逃避免疫系统的强大方法。事实上，他们发现感染细菌的病毒和感染高等生物(包括人类)的病毒都具有相似的古老机制来逃避宿主的免疫防御。

“随着具有大流行潜力的病毒出现，确定它们如何与人类细胞相互作用非常重要，”加州大学伯克利分校教授、霍华德休斯医学研究所研究员杜德娜说。“我们的新研究提供了一种工具来预测这些新出现的病毒会造成什么影响。”

顺序与形状

通常，为了弄清蛋白质的功能，研究人员会寻找其独特的氨基酸“构件”序列与已知功能的其他蛋白质氨基酸序列之间的相似性。然而，由于病毒进化速度太快，许多病毒蛋白质与已知蛋白质缺乏很强的相似性。

然而，正如不同的构建块组合可用于构建非常相似的结构一样，具有不同序列的蛋白质可能具有相同的3D形状并发挥相似的生物学作用。

“我们将蛋白质形状之间的相似性视为确定病毒蛋白质功能的一种有希望的替代方法，”格拉德斯通杜德纳实验室的博士后学者、这项研究的第一作者JasonNomburg博士说。“我们问：我们可以从蛋白质结构中了解到什么，而仅考虑序列时我们可能会错过这些信息?”

为了回答这个问题，研究小组求助于一个名为AlphaFold的开放获取研究平台，该平台可以根据蛋白质的氨基酸序列预测其3D形状。他们使用AlphaFold预测了近4,500种感染真核生物(包括植物、动物和人类，细胞核中含有DNA的生物)的病毒中的67,715种蛋白质的形状。然后，他们使用深度学习工具将预测的结构与其他病毒的已知蛋白质以及真核生物的非病毒蛋白质的结构进行了比较。

诺姆堡说：“如果没有这类计算工具的最新进展，我们不可能准确、快速地预测和比较蛋白质结构，这是不可能的。”

研究小组发现，38%新预测的蛋白质形状与之前已知的蛋白质相匹配，并发现了它们之间的关键联系。

例如，一些新预测的结构属于所谓的“UL43样蛋白”组，这些蛋白存在于人类疱疹病毒中，包括引起单核细胞增多症和水痘的病毒。

“这些新的病毒蛋白看起来与哺乳动物细胞中已知的非病毒蛋白惊人地相似，这些蛋白有助于将DNA和RNA的组成部分运输到细胞膜外，”Nomburg说。“在这项研究之前，我们并不知道这些蛋白质可能具有转运蛋白的功能。”

研究小组还发现，新预测的病毒蛋白质结构与其他病毒蛋白质结构相匹配。最值得注意的是，分析揭示了一种逃避宿主免疫防御的策略，这种策略在感染动物的病毒和感染细菌的噬菌体病毒中广泛存在。这种机制似乎在整个进化过程中都得到了保留。

“这是一个非常令人兴奋的领域，因为越来越多的证据表明，包括人类在内的复杂生物体的先天免疫与细菌的许多不同类型的先天免疫相似，”Nomburg说。“我们将更深入地研究这些进化联系，因为更好地了解我们的细胞对病毒的反应方式可能会带来增强抗病毒防御的新方法。”

与此同时，该团队公开了70,000个新预测的病毒蛋白质结构以及他们新分析的数据。这些资源可以为其他研究人员提供机会，发现蛋白质之间的更多结构联系，从而加深对病毒与宿主相互作用的了解。

“从治疗疾病的角度来看，这项研究令人兴奋，因为它突出了设计广泛有效的抗病毒疗法的新方法，”杜德娜说。“例如，找到病毒逃避免疫的常见、保守的方式可以开发出同时对多种不同病毒有效的强效抗病毒药物。”

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